ips細胞(人工多能性幹細胞)問題-1



2022.03.23-Yahoo!Japanニュース(読売新聞)-https://news.yahoo.co.jp/articles/63c1684da0c69c0dd0010bbb1692d184f2c83db2
山中伸弥教授、京大iPS研究所長退任は「人生最大の決断の一つ」…今後「時間の50%は研究に」

  京都大iPS細胞研究所の所長を今月末で退任する山中伸弥教授が22日、報道機関各社のオンライン取材に応じた。退任は「人生最大の決断の一つだった」とし、今後は「時間の50%は研究に使い、50%は(医療用の細胞を備蓄・提供する)iPS細胞研究財団の理事長として活動を継続したい」と話した。

  2010年4月の研究所設立と同時に所長となった山中教授は、在任中の12年間を振り返り、「15年に医療用のiPS細胞(人工多能性幹細胞)を初出荷したことが印象的だった」「財団で寄付を募り、100人近くのスタッフを正規雇用することができた」などと語った。
  また、iPS細胞の再生医療や創薬などへの応用に関し、「国の支援が必要な基礎研究と企業による実用化の間にあり、まさに正念場だ。途中で頓挫する『死の谷』に陥らないよう、財団でしっかり橋渡しを続けたい」と強調した。
  今後については「毎日、何時間かを研究に使うことができるようになるので、楽しみだ」と笑顔を見せた。


2022.02.17-産経深部-https://www.sankei.com/article/20220217-VYSMLK7UN5K55L3NPJNSZ5AB7A/
〈独自〉iPS網膜治療 「ひも状」細胞移植申請 迅速さの効果

  人工多能性幹細胞(iPS細胞)から作った網膜の細胞を「ひも状」に加工し目の難病患者などに移植する新たな臨床研究計画について、神戸市立神戸アイセンター病院が厚生労働省に実施申請したことが17日、分かった。同日夕に開かれる同省の作業部会で審議が行われる。計画の妥当性の審査を委ねていた大阪大の有識者委員会が1月26日に了承したことから、厚労省に実施を申請した。ひも状への加工はあまり時間がかからず、移植後も定着しやすい長所があるという。

  対象となるのは、網膜の最も外側にあり、網膜全体に栄養を与える役割を担う「網膜色素上皮」に異常が生じ、ものを見る力が衰えた網膜色素上皮不全症の20歳以上の患者50人。不全症には失明につながることもある加齢黄斑変性や、難病の網膜色素変性症の一部が含まれる。
  京都大が備蓄するiPS細胞から網膜色素上皮の細胞を作製し、微細なひも状に加工。患者の網膜に移植して、4年間にわたって経過観察し、安全性と有効性を確認する。同病院は既に、iPS細胞から作った網膜色素上皮の細胞を浮遊させた「懸濁(けんだく)液」という液体を、網膜色素上皮不全症患者の網膜に注射する移植手術を昨年3月に実施しているが、ひも状に加工した状態での移植は初めて。

  同病院がこれまでに行ってきた、iPS細胞を利用して目の病気の患者の治療を目指す臨床研究では、移植する細胞は懸濁液の状態か、シート状に加工したものだった。懸濁液は、ばらばらの状態の細胞が移植後に死滅せず定着する比率の低さが課題だ。一方、細胞がくっつき合うシートは移植後も生き残りやすいが作製に手間と時間がかかる。そこで今回は、ひも状に加工することで、生残率の向上や迅速な作製を実現し、課題の解決を目指す。


2021.10.01-日本経済新聞-https://www.nikkei.com/article/DGXZQOUF303C40Q1A930C2000000/
京大、ALS患者の病気の進行停止 iPS創薬で成果

  京都大学iPS細胞研究所の井上治久教授らは9月30日、全身の筋肉が次第に衰えるALS(筋萎縮性側索硬化症)について、iPS細胞を使った創薬研究で見つけた治療薬候補を患者に投与する臨床試験(治験)で、進行を止める効果が一部の患者で出たと発表した。投薬で病気の進行を止める効果は世界初という。根本的な治療法をめざし、より大規模な治験をして詳しく調べる。

  ALSは運動神経の障害で筋肉が徐々に衰える進行性の難病で、国内に約9千人の患者がいる。個人差があるものの、発症から数年で人工呼吸器を装着したり亡くなったりする。既存薬は病気の進行を数カ月遅らせる効果はあるが、根本的な治療法はない
  京大は患者のiPS細胞から病気の細胞を再現し、様々な薬剤を試して慢性骨髄性白血病の治療薬ボスチニブをALSの治療薬候補とした。2019年、安全性などを調べる第1相と呼ばれる初期の医師主導治験を始めた。20歳以上80歳未満の比較的軽症の12人の患者にボスチニブを投与した。用量が多く肝機能障害が出て投薬を中止した3人を除く9人で効果を調べた。
  1日に100~300ミリグラムを12週間投与した。投与期間中と終了後に、会話や食事、歩行などをもとにALSの重症度を評価する方法で調べると、9人中5人で病気の進行が3カ月止まった。
  傾向を調べると、神経細胞が壊れた際に放出される物質が血液中に少ない患者で効果が出やすかった。軽症の患者には薬が効きやすい可能性があるという。井上教授は「科学的にALSを制圧することが視野に入ったのではないか」と話す。
  ただ今回の治験は対象の患者数が少なく、効果の検証に必要な偽薬を投与する患者群との比較がない。井上教授は「科学的に有効性を示すには、第2相以降の治験が必要だ」と話す。ボスチニブが効く仕組みの検証も進める計画だ。
  iPS細胞を使う創薬研究では、慶応義塾大学が5月、パーキンソン病の治療薬を投与する治験でALSの進行を約7カ月遅らせる効果を確認したと発表している。様々な治療薬候補の治験が進めば、ALSの根治法が見つかる可能性が高まると期待を集める。


2021.05.18-SankeiBiz-https://www.sankeibiz.jp/econome/news/210518/ecb2105180552001-n1.htm
拒絶反応起こさずがん攻撃 京大チーム、遺伝子改変iPS免疫細胞

  人工多能性幹細胞(iPS細胞)に遺伝子改変を加え、細胞の提供者から見て他人に当たる患者に移植しても拒絶反応を起こさずにがんを攻撃できる免疫細胞を作製したと、京都大の金子新教授(免疫再生治療学)らのチームが18日、英科学誌ネイチャーの生体医工学専門姉妹誌に発表した。

  体内の異物を排除する免疫細胞の一種「T細胞」を血液がん患者から採取し、遺伝子を改変してがんへの攻撃力を高め、体に戻すがん免疫細胞療法」が実用化されている。だが患者ごとに細胞を作るため3000万円超と高額なのが課題だった。
  今回の成果は、ほぼ無限に増やせるiPS細胞から治療用のT細胞を大量に作り、多くの患者に投与する方法に道を開くもの。治療費の低減に結び付くと期待される。
  チームは人間のiPS細胞の遺伝子をゲノム編集技術で改変し、移植先の体の免疫から「敵」と識別される際の目印タンパク質を作れなくした。
  このiPS細胞をT細胞に変化させ、がんへの攻撃力を高めた上で、人間の血液がんを再現したマウスに3回投与。すると、最初の投与から9日後に2回目の投与をした時点で、がん細胞の量は目印タンパク質を削除せずに作ったT細胞を投与した場合に比べて約9分の1になった。10日後以降は、がんがほとんど検出されなくなった。


2021.04.23-産経新聞 THE SANKEI NEWS-https://www.sankei.com/life/news/210423/lif2104230046-n1.html
iPS軟骨組織を患者へ移植 京大病院

  京都大病院は23日、他人の人工多能性幹細胞(iPS細胞)から作製した軟骨組織を膝の軟骨が傷ついた患者に移植する臨床研究で、患者への移植を実施したと明らかにした。移植した時期や人数、患者の性別年齢は明らかにしていない。

  移植は、交通事故やスポーツなどで膝の軟骨を損傷し、症状が比較的重い20~70歳の患者4人が対象。京大が備蓄するiPS細胞を使って直径数ミリの軟骨組織を作り、患部に移植する。手術後1年かけて、周囲に残っている軟骨と一体化し、痛みを緩和できるか確かめる。昨年1月、厚生労働省の部会が計画を了承していた。
  膝関節の軟骨が傷つくと、痛みや炎症を引き起こし、日常生活に影響が出る。現在は患部以外から一部を採取して移植する治療法があるが、十分な量を採取しにくいほか、移植しても正常に働かない場合があるといった課題があった。


2021.01.20-Yahoo!Japanニュース(産経新聞)-https://news.yahoo.co.jp/articles/6f41d7c12dfb3ff661f39916f767d2741eb8d7b3
神戸アイセンター病院、iPS網膜治療を拡大 厚労省了承

  人工多能性幹細胞(iPS細胞)から作った網膜の細胞を目の難病患者などに移植する神戸市立神戸アイセンター病院の新たな臨床研究について、厚生労働省の作業部会が20日、実施を了承した。従来は主に安全性の確認が目的だったが、有効性の確認に重点を移し、治療の対象や手法も拡大してより実用的な成果を目指す。今春にも移植手術を実施する。

  臨床研究は網膜に栄養を与える「網膜色素上皮」に異常が生じ、視力が衰える網膜色素上皮不全症の患者50人が対象。iPS細胞から色素上皮細胞を作って移植し、視力や視野の改善効果などを1年間観察する。
  チームはiPS細胞を使った臨床研究で平成26年以降、網膜色素上皮不全症の一種である加齢黄斑(おうはん)変性の「滲出(しんしゅつ)型」の患者6人に移植を行い安全性を確認。これを踏まえ今回は別タイプの「萎縮型」の患者にも実施し、有効性を確認する。
   移植する網膜細胞は当初、シート状に加工していたが、今回はばらばらの状態で注入する。短期間で簡単に実施でき、患部に広く行きわたる利点がある。  網膜色素変性症については昨年10月、光を感知する視細胞を初めて移植。今回は色素上皮細胞の異常が原因で発症した患者を対象に実施する。
   臨床計画は昨年11月、大阪大の有識者委員会で妥当性が承認され、厚労省の部会に実施を申請していた。



2020.5.19-Sankei Biz-https://www.sankeibiz.jp/econome/news/200519/ecb2005191439016-n1.htm
iPS心臓治療、慶応大が厚労省に申請 年内にも移植へ

  人工多能性幹細胞(iPS細胞)から作った心臓の筋肉(心筋)の細胞を球状に加工し、重い心不全患者の心臓に移植する臨床研究について、慶応大の福田恵一教授らが厚生労働省に計画の実施を申請したことが19日、分かった。提出は18日付。承認されれば年内にも移植を実施する。
  心筋が薄くなって収縮力が落ち、不整脈などの心不全症状が起きる特発性拡張型心筋症」という難病の患者が対象。幅広い年齢で発症し、国内患者数は2万人以上とみられる。
  重症患者3人に移植し、安全性と有効性を1年間確認する計画で、2月に学内の審査委員会で了承されていた。厚労省の作業部会で6月以降に審議される。福田教授は「順調に進めば年内にも手術を実施できるのでは」と話している。
  計画によると、京都大が備蓄しているiPS細胞から心筋細胞を作製。約千個をひとかたまりの球状に加工し、計約5千万個を特殊な注射針で心臓に移植する。移植後に心臓の一部として成長し、心機能の改善が見込まれるという。

iPS細胞を使い心不全を治療する再生医療の研究は大阪大が1月、シート状の心筋細胞を心臓に移植する手術を実施しており、慶大は2つ目の手法となる。


2020.1.27-NHK NEWS WEB-https://www3.nhk.or.jp/news/html/20200127/k10012260821000.html
iPS細胞から作った細胞 心臓に直接貼り付ける世界初の手術

iPS細胞から作った心臓の筋肉の細胞をシート状にし、重い心臓病の患者の心臓に直接貼り付ける、世界初の手術を実施した、と大阪大学のグループが発表しました。今後の、安全性や効果の検証が注目されます。
  大阪大学大学院医学系研究科の澤芳樹教授らのグループは、体のさまざまな組織になるiPS細胞から作った心臓の筋肉の細胞をシート状にし、重い心臓病の患者の心臓に直接、貼り付けて、機能を回復させる治療法の確立を目指しています。
  澤教授らのグループは27日、大阪 吹田市の大阪大学で記者会見を開き、今月、この手術を初めて行ったことを明らかにしました。手術は無事成功し、患者は27日朝、一般の病室に移ったということです。
  この患者は虚血性心筋症を患い、薬を使った内科的な治療では、回復が難しい状態だったということです。
  今回の手術は、新たな治療法を開発するための「治験」として行われ、1年間かけて安全性や効果の検証が行われるほか、今後3年の間に、さらに9人の手術が実施される予定だということです。
  記者会見で、澤教授は「この技術によって、1人でも多くの心不全の方に助かってほしい。内科的な治療の選択肢がなくなり、人工補助心臓や心臓移植が必要になる前の、防波堤のような役割を果たす治療法にしたい」と話していました。
「心筋細胞シート」とは
澤教授のグループが開発した「心筋細胞シート」は、京都大学のiPS細胞研究所から提供を受けたiPS細胞を培養して作製したものです。
  他人に移植しても拒絶反応が起きにくい特殊なiPS細胞が使われ、患者本人のiPS細胞を使う場合に比べて治療までにかかる時間やコストを大幅に減らすことができ、将来的に製品化しやすいという利点があるとされています。
  「心筋細胞シート」は、心臓の筋肉の細胞を培養してシート状にしていて、1枚のシートは直径4センチから5センチほど、厚さ0.1ミリです。
  手術ではこのシートを3枚、左心室のあたりに直接、貼り付けて移植するということで、細胞の数は合わせて1億個です。
  一例目の手術でかかった時間は、1時間56分だったということです。
対象になる病気
  手術の対象になるのは、虚血性心筋症という重い心不全の患者です。
  この病気は、心臓の血管の血流が悪くなって、心臓の筋肉に十分な酸素や栄養を送ることができなくなり、心臓の力が落ちて血液を全身に向けてうまく送り出せなくなる病気です。
  症状が軽いうちは、投薬など内科的な治療を行いますが、症状が重くなると心臓移植が必要になることもあります。
  貼り付けた細胞シートからは「サイトカイン」という、たんぱく質の一種がにじみ出て、新しく血管を作るように作用するということで、心臓の機能の回復が見込まれるとしています。
治験とは
  この手術は、新たな治療法を開発のための人での試験、治験として国の機関に申請したうえで行われていて、およそ3年かけて今回の1人を含めて10人に実施する予定です。
  それぞれ手術のあと、1年かけて患者の状態を詳しく確認して、治療の安全性や効果を確かめるということです。
  澤教授は、今後5年ほどのうちには実用化を目指したいとしています。
  iPS細胞からほかの細胞を培養する場合、培養しきれていない未分化の細胞が残っていると腫瘍ができることがあるといった課題が指摘されていて、治験では、治療の有効性だけでなく、安全性も含めて慎重に確認が行われます。
シート研究のこれまで
  澤教授のグループは、平成12年から東京女子医科大学と、細胞をシート状に加工する治療法について研究を始めました。
  平成19年には「筋芽細胞」という筋肉を作るもとになる細胞を培養して、直径10センチほどの細胞シートを作り、心臓の表面に貼り付ける初めての手術を行いました。
  患者は心臓の機能が回復し、筋芽細胞を培養したシートを貼り付ける治療法は、平成28年に「ハートシート」として健康保険の適用が期限付きで認められました。
  治療を積み重ねて、安全性や有効性を確認することになっていて、現在も治療とデータの収集が続いています。
  一方、平成20年には、京都大学の山中伸弥教授が開発したiPS細胞を使って、心臓に移植する細胞を作り出す研究に着手しました。
  平成30年には臨床研究の計画が国に認められましたが、同じ年の6月に起きた大阪府北部の地震で、病院の設備に被害が出て研究が遅れていました。
  そのあいだにも細胞を培養する技術などが進歩し、グループは、保険が適用される一般的な治療法として早く確立させたいとして、治験として手術を行うことになりました。


2020.1.4-産経新聞 THE SANKEI NEWS-https://special.sankei.com/a/life/article/20200104/0002.html
iPS研究 日本のお家芸に黄色信号 米が猛追、ビジネス道半ば

人工多能性幹細胞(iPS細胞)を使った再生医療を目指す臨床応用の計画が今年、大きく加速する。対象となる病気は過去6年間で3つだったが、今年は心臓病や脊髄損傷など5つの病気で相次ぎ移植手術が行われる見通しだ。ただ、iPS細胞の関連論文数は既に米国に追い抜かれ、ビジネスへの展望も不透明など課題は多い。(伊藤壽一郎)
 病気やけがで体の細胞や機能を失った患者に、iPS細胞から作った正常な細胞を移植して治療する再生医療。その実用化に向けて安全性や有効性を確認するのが臨床研究で、今年は計画がめじろ押しだ。
 5つの病気を対象に計6チームが年内の移植手術を目指しており、その多くが世界初となる見通しだ。既に大阪大の心不全、慶応大の脊髄損傷、京都大の再生不良性貧血の計画を国が承認している。
 阪大の澤芳樹教授らは、心臓の筋肉(心筋)が壊死(えし)し血液を送る力が衰えた重い心不全患者が対象。iPS細胞から心筋細胞を作製してシート状に加工し、心臓に張り付け機能回復を目指す。慶大の岡野栄之教授らは脊髄の神経が損傷して手足の運動機能を失った患者に、神経のもとになる細胞を移植する。いずれも京大が健常者から作り備蓄しているiPS細胞を使う。
・・・


人工多能性幹細胞
出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』


人工多能性幹細胞: induced pluripotent stem cells)は、体細胞へ数種類の遺伝子導入することにより、ES細胞(胚性幹細胞)のように非常に多くの細胞分化できる分化万能性と、分裂増殖を経てもそれを維持できる自己複製能を持たせた細胞のこと。2006年平成18年)、山中伸弥率いる京都大学の研究グループによってマウス線維芽細胞(皮膚細胞)から初めて作られた。
  英語名の頭文字をとって、iPS細胞(iPS cells)と呼ばれる。命名者の山中が最初を小文字の「i」にしたのは、当時世界的に大流行していた米アップル携帯音楽プレーヤーである『iPod』のように普及してほしいとの願いが込められている。 以下、「iPS細胞」という表記を用いる。

概要
分化万能性を持った細胞は理論上、体を構成するすべての組織臓器に分化誘導することが可能であり、患者自身から採取した体細胞よりiPS細胞を樹立する技術が確立されれば、拒絶反応の無い移植用組織や臓器の作製が可能になると期待されている。ヒトES細胞の使用において懸案であった、胚盤胞を滅失することに対する倫理的問題が根本的に無いことから、再生医療の実現に向けて、世界中の注目が集まっている。
  また、再生医療への応用のみならず、患者自身の細胞からiPS細胞を作り出し、そのiPS細胞を特定の細胞へ分化誘導することで、従来は採取が困難であった病変組織の細胞を得ることができ、今まで治療法のなかった難病に対して、その病因・発症メカニズムを研究したり、患者自身の細胞を用いて、薬剤の効果・毒性を評価することが可能となることから、今までにない全く新しい医学分野を開拓する可能性をも秘めていると言える。
  上述のように、iPS細胞の医療への応用としては、様々な細胞や臓器に変化させて患者に移植する「再生医療」と、病気の状態を再現した細胞を作って治療薬の候補物質を探る「創薬」が2本柱として期待されている。
  一方で、この技術を使えば男性から卵子、女性から精子を作ることも可能となり、同性配偶による子の誕生も可能にするため、技術適用範囲については大いに議論の余地が残っている。さらには、iPS細胞は発癌遺伝子c-Mycを導入するなどして細胞と同じように無限増殖性を持たせた人工細胞であり、また、遺伝子導入の際に使用しているレトロウイルスなどが染色体内のランダムな位置に発癌遺伝子などの遺伝子を導入してしまうため、もともと染色体内にある遺伝子に変異が起こって内在性発癌遺伝子を活性化してしまう可能性があるなど、実際に人体に移植・応用するには大きな課題が残っている。
iPS研究に至る経緯
それ以前
植物は基本的には組織切片から全体を再生することができる。例えばニンジンを5ミリメートル角程度に切り出し、エタノールなどにつけて消毒し、適切な培地に入れて適切な(温度・日照などの)条件におけば・不定芽などを経て生育し、元のニンジン同様の形になる。
  しかし、(高等)動物では、受精卵以外の組織はこうした能力(全能性)を持たない。一方、培養下において、全ての組織に分化し得る能力(分化万能性)を持つ細胞は存在する。一般論をいえば、これらの分化万能性を持つ動物の細胞を適切な培地にいれて適切な条件で培養しても、秩序だった組織は形成されず、細胞の塊ができるだけである。しかし、これらの細胞から組織、器官を分化・形成させることができれば、ドナーからの臓器提供を受ける事無く欠損部位に必要な組織や器官を入手して移植することができる。また、ドナーに由来する組織を移植することに伴う拒絶反応の発生を抑制することも可能となると考えられる。そのため、培養による組織の形成には様々な試みがなされてきた。
  ES細胞はその代表例であり、体を構成する様々な細胞に分化誘導できることが知られていた。しかしES細胞は発生初期の胚からしか得ることができず、ヒトES細胞については胚の採取が母体に危険を及ぼすことや、個体まで生育しうる胚を実験用に滅失してしまうことについては倫理的な問題が伴い、その作製や実験等には厳しい制約が課せられている。
  そのため、皮膚血液など、比較的安全に採取でき、かつ再生が可能な組織からの分化万能性をもった細胞の発見が期待されていた。
iPS細胞樹立の背景
ヒトの体はおよそ60兆個の細胞で構成されているが、元をたどればこれらの細胞はすべて、たった一つの受精卵が増殖と分化を繰り返して生まれたものである。この受精卵だけが持つ完全な分化能を全能性 と呼び、ヒトを構成するすべての細胞、および胎盤などの胚体外組織を自発的に作り得る能力を指す。受精卵が胚盤胞まで成長すると、胚体外組織を形成する細胞と、個体を形成する細胞へと最初の分化が起こる。後者の細胞は内部細胞塊に存在し、胚体外組織を除くすべての細胞へ分化できることから、これらの細胞がもつ分化能を分化万能性または多能性 と呼ぶ。この内部細胞塊から単離培養されたES細胞もまた分化万能性を持ち、個体を構成するすべての細胞に分化できる。なお、成人にも神経幹細胞造血幹細胞など、種々の幹細胞が知られているが、これらの幹細胞のもつ分化能は、神経系や造血系など一部の細胞種に限られており、多分化能  と呼ばれている。
  ES細胞などの分化万能細胞は、培養条件によって分化万能性を維持したまま増殖したり、多種多様な細胞へ分化することができる。しかしながら、同一個体においては、分化万能細胞も体細胞も核内にもつ遺伝子の塩基配列は(テロメアなど一部を除き)全く同一であり、分化能の違いは、様々な遺伝子の発現量と、それを制御するクロマチン修飾、及びDNAメチル化などのエピジェネティックな情報の違いに由来すると考えられている。例えば、ES細胞はOct3/4やNanogなどの遺伝子を発現してES細胞としての分化万能性を維持しているが、終末分化した体細胞ではこれらの遺伝子は発現していない。全ての体細胞はOct3/4やNanogの遺伝子を核内に持ってはいるが、様々な転写因子やエピジェネティック機構により、発現が抑制されている。

  こうした遺伝子発現パターンの違いを解析し、人為的に切り替えることができれば、分化した体細胞を未分化な分化万能細胞へと戻すこと(初期化[リプログラミング])ができると考えられていた。この仮説を裏付けていたのが、1962年ジョン・ガードンが核移植技術を用いてアフリカツメガエルクローン胚作製に成功した事例にはじまるクローン動物の存在である。すなわち、体細胞の核を取り出し、核を取り除いた未受精卵内に移植することによって、核内の遺伝子発現パターンが未分化な細胞のパターンにリプログラムされることが示されている。また、体細胞をES細胞と融合させることにより、体細胞の遺伝子発現がES細胞様に変化することも知られていた。これはつまり、卵やES細胞の中に、核内のエピジェネティックな情報をリプログラムすることが可能な因子が含まれていることを意味している。ただし、その因子が一体何であるのかは、長い間謎に包まれていた。
研究の展開
マウスiPS細胞の樹立
山中らのグループは、体細胞を多能性幹細胞へとリプログラムする因子を探索する過程で、ES細胞に特異的に発現するFbx15という遺伝子に着目し、Fbx15遺伝子座中の構造遺伝子をネオマイシン耐性遺伝子と入れ換えたノックインマウスを作製していた。このマウスには明らかな異常は認められなかったが、山中らは『通常はFbx15を発現しない線維芽細胞が、何らかの方法で多能性を獲得するとFbx15を発現するようになる』との仮説を立て、このノックインマウス由来の線維芽細胞にレトロウイルスベクターを用いて候補遺伝子を導入した後、ES細胞増殖の条件でG418を添加して培養するという実験系を構築した。彼らの仮説に基づけば、Fbx15を発現しない線維芽細胞はG418によって死滅するが、多能性を獲得した細胞はFbx15遺伝子座上のネオマイシン耐性遺伝子が発現し、G418耐性となって生き残ると考えられた。  ES細胞で特異的に発現し、分化万能性の維持に重要と考えられる因子を中心に、24個の候補遺伝子を選んで導入実験を行ったが、どの遺伝子も単独ではG418耐性を誘導できなかった。そこで24個すべての遺伝子を導入したところ、G418耐性の細胞からなるコロニーを複数形成することに成功した。この細胞を分離培養するとES細胞に酷似した形態を示し、長期に継代可能であった。彼らはこのES様細胞株を「iPS細胞」と命名し、24遺伝子の絞り込みを行い、最終的にiPS細胞を樹立するには4遺伝子で十分であることを突き止めた。この4遺伝子はOct3/4・Sox2・Klf4・c-Mycで、発見者の名を取り“山中因子”とも呼ばれている。これらの研究成果は、2006年8月にセル誌に掲載された。
マウスiPS細胞作製法の改良
Fbx15遺伝子の発現によって選別され樹立されたiPS細胞(Fbx15-iPS細胞)は、細胞形態や増殖能、分化能などにおいてES細胞と極めて良く似ていたが、一部の遺伝子の発現パターンや、DNAメチル化パターンなどはES細胞と異なっていた。また、ヌードマウスの皮下に移植すると3胚葉成分からなる奇形腫をつくることができるが、胚盤胞に注入してもiPS細胞由来の細胞が混在したキメラマウスは産まれなかったことから、ES細胞と同様の分化万能性を持つとは言い難かった。山中らは、ES細胞の万能性維持に重要なNanog遺伝子の上流にGFPおよびピューロマイシン耐性遺伝子を挿入したトランスジェニックマウス を作製し、このマウス由来の線維芽細胞に上述の4遺伝子を導入して、Nanogの発現レベルによってiPS細胞を選別、樹立した。2007年7月に発表されたこの改良iPS細胞(Nanog-iPS細胞)は、最初のiPS細胞(Fbx15-iPS細胞)に比べてよりES細胞に近い遺伝子発現パターンを示し、胚盤胞への注入により成体キメラマウスを得ることが可能で、さらにキメラマウスとの交配で次世代の子孫にiPS細胞に由来する個体が産まれること が確認された。時をほぼ同じくして、マサチューセッツ工科大学 (MIT) のルドルフ・イエーニッシュらのグループ、ハーバード大学ハーバード幹細胞研究所のコンラッド・ホッケドリンガー とカリフォルニア大学ロサンゼルス校 (UCLA) のキャスリン・プラース らのグループからも、同様の研究成果が報告された。
  遺伝子導入によって多能性を獲得した細胞を選別する際に、Fbx15やNanogなど特定の遺伝子の発現を指標とする場合、GFPや薬剤耐性遺伝子などのレポーター遺伝子を特定の遺伝子座に組み込んだトランスジェニックマウスやノックインマウスなどの遺伝子改変動物が必要となる。しかし、ヒトの細胞に対してこれらの遺伝子改変技術は適用できないため、ヒトiPS細胞の樹立に際して大きな障害となっていた。2007年8月、ヤニッシュらのグループは、野生型マウス由来の線維芽細胞に4遺伝子を導入後、細胞の形態変化によってiPS細胞を選別、単離することに成功し、遺伝子改変マウスを用いなくてもiPS細胞が樹立できることを報告、ヒトiPS細胞の樹立へと道を拓いた。同年9月には、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のミゲル・ハマーリョ-サントス らのグループも、薬剤による選別を行わず、c-Mycの代わりにn-Mycを、またレトロウイルスベクターの一種であるレンチウイルスベクターを用いてiPS細胞を樹立した。iPS細胞の癌化への対策についても、様々な方法が試みられている。
ヒトiPS細胞の樹立
マウス(ハツカネズミ属)とヒト(ヒト属)は遺伝子レベルで多くの類似性があるものの、マウスES細胞とヒトES細胞とでは、培養法や発現している遺伝子の種類などにおいていくつか異なる点がある。マウスiPS細胞の成功を受けて、同様の手法がヒトへも応用可能であるか大きな関心が集まった。
山中ら京大グループは、マウスiPS細胞の樹立に用いた4遺伝子のヒト相同遺伝子であるOCT3/4・SOX2・KLF4・C-MYCを、ヒト由来線維芽細胞(36歳女性の顔面の皮膚由来の線維芽細胞、69歳男性由来の滑膜細胞、および新生児包皮由来の線維芽細胞)に導入してヒトiPS細胞の樹立に成功した。また、世界で初めてヒトES細胞を樹立したことで知られるジェームズ・トムソンらのグループも、山中らがマウスiPS細胞を初めて樹立した時と同じ戦略を用い、14個の候補遺伝子の中からOCT3/4・SOX2・NANOG・LIN28の4遺伝子を選び出してヒトiPS細胞の樹立に別個に成功した。両グループの研究成果は、2007年11月20日、山中らの報告がセル誌に、トムソンらの報告がサイエンス誌にそれぞれ同日発表された。そのわずか後の12月には、ハーバード幹細胞研究所のジョージ・デイリー らのグループも、OCT3/4・SOX2・KLF4・C-MYCの4遺伝子にhTERT・SV40 large Tを加えた6遺伝子を用いてヒトiPS細胞の樹立に別個に成功しており、競争の激しさが窺える。この報告では、山中らやトムソンらが市販されている培養細胞を用いたのとは異なり、成人男性の手掌の皮膚から採取した細胞をもとにiPS細胞を樹立しており、実際にヒトの個体からiPS細胞を樹立可能であることが示された。
特許権をめぐる競争
ヒトiPS細胞の樹立については、山中ら京大グループよりもバイエル薬品が先行していた可能性が指摘された。山中らの実験を聞いた2006年8月に開発に着手し、2007年春には作製に成功していたという。これは山中らの論文発表(2007年11月)に先行する。一方、実際の特許出願時期は、バイエル社の2007年6月に対して京大グループは2006年12月であり、山中らの方が先んじていたことが判明している。しかしながら、特許記載内容からも、ヒトiPS細胞はこの時点で作製されておらず、2007年7月に作製されたことが公表されている。2011年8月現在、日本アメリカヨーロッパ等で特許が成立している。バイエル社の樹立法は山中らの樹立法と異なる点もあるので、バイエル社の特許は方法を限定して部分的に認められる可能性もある。同様のことは、アメリカの研究グループの方法についても当てはまる。その後、バイエル薬品が出願していた特許はアメリカのベンチャー企業アイピエリアンに権利が移り、2010年イギリスで特許が成立した
  2011年2月1日、アイピエリアンが京都大に特許を無償譲渡し、京都大が同社に特許使用を許諾することで合意したことが発表され特許紛争は回避された
  2016年現在、京都大学iPS細胞研究所は欧米など30以上の国・地域で基本特許を保有、特許管理会社を通じてライセンスを無償提供している
2015年1月28日、東京大学と特許管理会社のiCELLが「胚盤胞補完法」と呼ばれるiPS細胞を使って臓器を再生する特許が日本で成立する見通しになったと発表。同特許は英国で既に成立している。iPS細胞自体を作製する技術の特許は京都大学が取得しているが、同特許はiPS細胞を使って臓器を再生する特許となる。
2016年1月4日、東京大学の中内啓光教授らのグループが、がん細胞や感染症のウイルスを攻撃する免疫細胞をiPS細胞を使って再生する技術の基本特許が米国で成立したと発表
2017年12月6日は山中伸弥教授は「iPS細胞の備蓄は公共事業」と強調、「価格を上げるべきではない」と富士フイルムに子会社のセルラー・ダイナミクス・インターナショナルが持つiPS細胞作製の特許料を下げるように要請した。さらに2017年12月12日iPS細胞に遺伝子を入れるベクターに富士フイルムの特許に抵触する恐れがある大腸菌DNAではなく、センダイウイルスを使った新しい製作法の採用も検討すると発表した。
iPS細胞樹立に対する世間の反応
iPS細胞樹立の成功により、ES細胞の持つ生命倫理上の問題を回避することができるようになり、免疫拒絶の無い再生医療の実現に向けて大きな一歩となった。2007年11月には宗教界からの評価の一例として、ローマ教皇庁(ローマ法王庁)の生命科学アカデミー所長のエリオ・スグレッチャ司教(肩書きはいずれも当時のもの。なお、同司教は2010年11月に枢機卿に親任されている)は「難病治療につながる技術を受精卵を破壊する過程を経ずに行えることになったことを称賛する」との趣旨の発表を行った
  またこの成功に対して、2007年11月23日に日本政府が5年間で70億円を支援することを決定。さらに、山中は2010年4月より京都大学iPS細胞研究所長を務めている。「成熟細胞が初期化され多能性をもつことの発見」により、山中は2012年のノーベル生理学・医学賞を受賞した
iPS細胞の課題
癌化・奇形腫の形成
iPS細胞に於ける癌化の懸念は、少なくともタイプが2つ想定される。ひとつは初期化因子の導入に伴う遺伝子異常、もう一つは分化しきれないままに、万能性を残した細胞の残存による奇形腫(テラトーマ)の形成である。 マウスの実験において表面化した最大の懸念は、iPS細胞の化であった。iPS細胞の分化能力を調べるためにiPS細胞をマウス胚盤胞へ導入した胚を偽妊娠マウスに着床させ、キメラマウスを作製したところ、およそ20%の個体において癌の形成が認められた。これはES細胞を用いた同様の実験よりも有意に高い数値であった。この原因は、iPS細胞を樹立するのに発癌関連遺伝子であるc-Mycを使用している点と、遺伝子導入の際に使用しているレトロウイルスは染色体内のランダムな位置に遺伝子を導入するため、元々染色体内にある遺伝子に変異が起こり、内在性発癌遺伝子の活性化を引き起こしやすい点が考えられた。
  このため、iPS細胞を作出するのに、癌遺伝子を使わない手法の開発が多くのグループにより進められている。2007年12月には、c-Mycを除くOct3/4・Sox2・Klf4の3因子だけでも、マウス・ヒトともにiPS細胞の樹立が可能であることが山中らによって示され、iPS細胞が癌化するのを抑えるのに成功した。ほぼ同時にヤニッシュらのグループも同様の実験にマウスで成功している。しかし、作出効率が極めて低下するとの問題があり、効率を改善する手法の開発が進められている。2011年6月9日、Oct3/4・Sox2・Klf4の3因子にGlis1という遺伝子を加えることで、c-Mycを加えた時と同様の作製効率となる上に癌化するような不完全なiPS細胞の増殖も防ぐという研究が山中らによって発表されている。
  また、レトロウイルスを用いずiPS細胞を作出する手法の開発も進められている。慶應義塾大学医師の福田恵一らのグループではTリンパ球センダイウイルスを導入する方法を報告している。2009年3月には、エディンバラ大学の梶圭介グループリーダーらにより、ウイルスを使わないでiPS細胞を作製する方法が発表された。
  
他にも、プラスミドと呼ばれる環状のDNAをベクターとして用いるという方法を、2008年、京都大学iPS細胞研究所の沖田圭介らのグループが発表した。この方法の場合、導入した遺伝子が染色体に取り込まれることが無い為、ウイルスベクターを用いる方法と比べ安全性が高い。しかし、iPS細胞生成の効率が低いことが課題だった。そこで彼らは、プラスミドを使用する方法を更に改良し、2011年4月には細胞内で自律的に複製されるエピソーマル・プラスミドを使用し、加えて初期化因子としてOtc3/4,Sox2,klf4,lin28,L-Myc,p53shRNAと呼ばれる6つの因子を使うことで、iPS細胞の作製効率を高める事に成功した。
  さらに、体細胞に分化する過程で生じた変異が蓄積することも明らかになっており、iPS細胞の作出に用いた体細胞核にも何らかの変異が生じている可能性がある。この場合、がん化に限らず、様々な疾患等のリスクになり得ることが指摘されている。
倫理的問題
ES細胞をつくるときには、未受精卵を受精させるなどして、一度発生させ、発生を開始した胚をばらばらにして、その細胞を培養しES細胞を作製する。ES細胞において最大の倫理的な問題は、発生を開始した胚をつぶす必要があるという問題であった。iPS細胞は、体細胞から直接初期化できるため、この問題を孕まない。
  ヒトの臓器をつくるときに、動物の体内で臓器をつくるアイデアがある。例えば、ヒトのiPS細胞を、すい臓ができないブタの胚に入れ、ブタの子宮に戻すことで、ブタの体内でヒトのすい臓を育てるというアイデアである。しかし、2016年現在、日本では、ヒトの細胞を入れた動物の胚を、子宮に戻して育てることは法律(ヒトに関するクローン技術等の規制に関する法律)で禁止されているが、アメリカでは禁止されていない。
  2012年10月、京都大学の斎藤通紀らのグループがマウスにおいてiPS細胞から精子と卵子を作製し、それらを元に受精、出産に成功したと発表した。これにより、不妊治療への応用の道が開かれた半面、「同性愛者間での妊娠・出産の是非」や、「同一人物の精子と卵子を受精させ、出産させる」ことが可能であるという倫理的問題が浮上している。
拒絶反応
従来はiPS細胞は、元になる細胞を提供した個体に戻しても拒絶反応は起こらないと考えられていたが、マウス実験ではiPS細胞でも拒絶反応が起こりうることが報告された。しかし逆の結果を示す実験結果も報告されており、現時点ではiPS細胞に対して免疫拒絶反応が起こり得るかどうかは決着がついていない。
初期化の原理解明
iPS細胞の樹立にあたって分化能や多能性に劣るものも発生していたが、どのような仕組みでそうなるのか分かっていなかった。2014年8月、高橋和利らのグループは、内在性レトロウイルス(HERV-H)がiPS細胞の樹立に関与していることを発表した
日数・コストの問題
iPS細胞の作成にはかなり長い日数がかかる。まず1〜2ヶ月かけてiPS細胞を作り、そこから目的細胞の作成にさらに数ヶ月かかる。また、目的細胞により作成効率がまちまちなのも問題である。そこで、免疫応答の少ない人から作った細胞をストックしておく、他家移植が対応案として考えられている。
  コストの問題も大きい。例えば、理化学研究所多細胞システム形成研究センターの高橋政代らが2014年に行った、網膜上皮細胞に分化させて細胞シートを作ることで加齢黄斑変性症を治療する再生医療の研究では、細胞の作製だけで5000万円が費やされた。医療への目覚ましい貢献は期待されるが、ここまでコストが高いと現行の保険制度を崩壊させるおそれがあるため、実用には向かないといえる。
創薬や再生医療への応用
加齢黄斑変性の治療
今、iPS細胞を用いた再生医療研究の中で最もヒトへの応用が近いとされるものが加齢黄斑変性に対する再生医療である。この病はアメリカに於ける中途失明の原因の一位とされ、日本に於いても高齢化や生活の欧米化等より、近年著しくその患者数を増やしている。この病には滲出型萎縮型があり、前者に関しては血管の新生を抑える薬を眼に注射する方法や、レーザーを照射し、新生血管を閉じる治療などが行われているが、萎縮型の加齢黄斑変性に対する有効な治療法は今のところは無い。また、レーザーを照射するといった既存の治療の場合、新生血管と接触する網膜の視細胞をも破壊してしまい、光が感知出来なくなる点、絶対暗点を生じさせるといった問題点もある。このような問題に対し、以前に他人から提供された眼や胎児細胞を使った網膜色素上皮細胞の再建が海外で試されることもあった。しかしながら、この方法では強力な拒絶反応が起きるとされ、実用には及ばなかった。この課題について、本人の細胞から作製するiPS細胞由来の網膜色素上皮細胞を使うことで解決が出来ると考えられている。
  なお、網膜色素上皮細胞は一種類の細胞から成る一層のシート状の構造をしており、他の「複雑な組織と比べ作製し易い組織といえる。さらに、「色素」という名前が示すように、黒い色素がついており、他の細胞と区別がし易く、使いやすい細胞といえる。移植する細胞数が少なく、元々腫瘍化しにくい組織なので、安全性も高い。万が一癌化した場合も、レーザー治療などで比較的簡単に対処が出来る。以上の理由により、他の再生医療と比べてリスクの排除がし易いというメリットがある。ただし、未知のリスクは排除しきれないことに加え、シートの移植には通常の眼科手術が必要で、その手術に伴う危険性は存在しうる。更なる課題として、将来、多くの患者が利用する為には、網膜色素上皮細胞の製作時間の短縮、製作費用の削減する工夫が必要とされる
  2013年2月28日高橋政代をプロジェクトリーダーとする理化学研究所と先端医療振興財団のチームが世界で初めてiPS細胞を使った目の難病(加齢黄斑変性)の臨床研究の計画書を厚労省に提出、厚労省は3月27日に18人の専門家らが参加する『ヒト幹細胞臨床研究に関する審査委員会』を開催し、理化学研究所、先端医療振興財団が申請したiPS細胞を使った初の臨床研究計画について審査を始めた。同年6月27日、厚生労働省の「ヒト幹細胞臨床研究に関する審査委員会」は理化学研究所などが申請していたiPS細胞で目の難病「加齢黄斑変性」を治療する臨床研究の実施を条件付きで了承した。臨床研究では、患者の皮膚からiPS細胞を作り、シート状に培養して網膜に貼り付ける方法をとり、既存の薬物治療などでは効果がない6人の患者が対象となる。7月19日田村憲久厚生労働相は実施計画を正式に承認した。同年8月1日より加齢黄斑変性の患者の募集を始め、臨床研究が開始された。2014年9月12日、理化学研究所発生・再生科学総合研究センターと先端医療センター病院がiPS細胞から作った網膜の細胞を、「加齢黄斑変性」の患者に移植する臨床研究の手術を行ったと発表。今回は安全性の確認を目的とした臨床研究であり、実際に患者の体に移植したのは世界初となる。患者女性の腕から直径約4ミリの皮膚を採取し、6種類の遺伝子を組み入れてiPS細胞を作製。さらに特殊なたんぱく質を加えて網膜組織の一部「網膜色素上皮」に変化させ、約10ヵ月かけてシート状に培養した後、長さ3ミリ、幅1.3ミリの短冊形に加工。手術は同日14時20分執刀開始、同16時20分に終了(手術時間2時間)
  一夜明けた9月13日、患者は「見え方が明るくなった」と話している。ただし、この見え方の変化に原因が、手術で病気の部分を取り除いたことによるものなのか、それとも移植したiPS細胞が機能していることによるものなのかについては、まだ判明していない。目の検査では、異常はなかったという
  9月18日、合併症等の有害事象の発生はなく、移植したiPS細胞シートは所定の位置に留まっており異常なく、経過良好で患者退院。iPS細胞シート移植の安全性や視機能への影響を客観的に評価するためには、約1年間の観察期間が必要としている。
  2015年3月20日、プロジェクトリーダーの高橋政代が神戸市で開かれた日本再生医療学会で講演し、2例目の患者は京都大学などが整備を進める「iPS細胞ストック」の細胞を活用し、他人のiPS細胞を使うことを明かした。患者本人の細胞を使えば免疫拒絶が起こる可能性は低いが、治療に膨大な費用と時間がかかるため、拒絶反応が起こりにくいタイプのiPS細胞を利用する。
  2015年10月2日、加齢黄斑変性症の手術から1年が経過したことを受け、理化学研究所多細胞システム形成研究センターと先端医療振興財団が、神戸市内で記者会見を行い、手術から1年を過ぎた患者の状態について、「がんなどの異常は見られず、安全性の確認を主目的とした1例目の結果としては、良好と評価できる」と発表した。視力は術前とあまり変わらない0.1程度を維持しており、患者女性は「明るく見えるようになり、見える範囲も広がったように感じる。治療を受けて良かった」と話していると報告された
  2017年3月16日、理化学研究所や先端医療センター病院などの共同研究グループは手術を受けた女性の術後1年半の経過を報告し、腫瘍形成や拒絶反応は見られず安全性が確認できたと発表した。この結果はアメリカの科学雑誌「ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン」に掲載された。
  2017年2月2日、神戸市立医療センター中央市民病院、大阪大学大学院医学系研究科、京都大学iPS細胞研究所理化学研究所が申請していた他人由来のiPS細胞を使った滲出型加齢黄斑変性の臨床試験に対し厚生労働省が計画を了承した。他人由来のiPS細胞を使った臨床研究は世界初となる。
角膜移植の治療
  2018年12月26日、大阪大の審査委員会は損傷した角膜を再生する臨床研究を大筋で認めたと発表。2019年5月にも1例目の移植を行い、2024年度の実用化・保険収載化を目指すとしている。計画ではiPS細胞を角膜の細胞に育ててシート状に加工した上で患者に移植し、1年間安全性を調べる。角膜が透明になり、視力が回復すると期待する順調に進めば企業主導の臨床試験(治験)に移行する予定。2019年1月16日、大阪大学は臨床研究計画を国に申請した。
  2019年8月29日、大阪大学は角膜の最も外側の上皮という部分に障害が生じて角膜が濁る「角膜上皮幹細胞疲弊症」の40代の女性に対し、iPS細胞から作成した角膜シートの移植手術を7月に実施したと発表。女性は両目が失明状態であったが術後、本や新聞が読める程度まで視力が回復している。
進行性骨化性線維異形成症の治療
  2017年8月1日、京都大学の戸口田淳也、池谷真らの研究グループが進行性骨化性線維異形成症の治療薬として「ラパマイシン」をiPS細胞を使って見つけ、臨床試験を開始すると発表した。iPS細胞を使った創薬の治験は世界で初めてとなる。この成果に対し、iPS細胞の開発者山中伸弥は「ヒトiPS細胞ができて10年の節目に治験開始の発表をできることをうれしく思う。治験をきっかけに創薬研究がますます活発に行われ、他の難病に対する治療法の開発につながることを期待している」とコメントした。
  2017年10月5日、京都大学病院は「ラパマイシン」を用いた臨床試験を開始したと発表した。iPS細胞を使って発見した薬を用いた世界初の臨床試験となる
ペンドレッド症候群の治療
2017年1月、慶応大学のグループが進行性の難聴を引き起こす遺伝性の難病である、ペンドレッド症候群の原因を患者のiPS細胞を利用して明らかにし、新たな治療法を発見したと発表した。同成果はアメリカの科学雑誌セルに掲載された
  2018年5月、慶応大学のグループはペンドレッド症候群に対し、免疫抑制の用途で使われる既存薬「ラパマイシン」を低用量で投与する治験を開始したと発表。
パーキンソン病の治療
2014年2月京都大学iPS細胞研究所の高橋淳らのグループがドーパミンを分泌する神経細胞を大量に作製する方法に成功。研究グループは同年6月をめどに、パーキンソン病の臨床研究のための安全性の審査手続きを厚労省に申請すると報道されており2013年11月に成立した再生医療安全性確保法に基づいた初めての臨床研究になる見込みである。
  更に2014年8月には、2015年に自分の細胞から作製したiPS細胞による臨床研究を開始し、2018年には再生医療を実現させる構想を発表。2018年には自己由来のiPS細胞による再生医療と、健康な他人由来の細胞について治験をスタートさせる計画を明らかにした。2017年8月30日京都大学iPS細胞研究所が人間のiPS細胞から作ったドーパミン神経細胞をパーキンソン病のサル11頭に移植し経過を観察した結果を発表した。その結果、運動能力の低下や手足の震えなどの症状が軽減し、運動量が増えた。
  2018年10月19日、慶応大学のグループがPS細胞から神経細胞を作製、既存薬約1200種類を調べ高血圧の薬である「ベニジピン」が治療薬候補になりうることを発見したと発表した。同発表は、アメリカ科学誌「ステムセル・リポーツ」に掲載された。
  2018年11月9日、京都大学の高橋淳らのグループが、iPS細胞から育てたドーパミンを分泌する神経細胞を作製し、2018年10月に患者の脳の左側に約240万個の細胞を、特殊な注射針で移植したと発表した。iPS細胞から作った神経細胞をパーキンソン病患者に移植した手術は世界初の成果となり、日本国内でのiPS細胞の移植は加齢黄斑変性に続いて2番目となる。また本研究は「臨床研究」ではなく、保険収載を念頭においた「臨床試験(治験)」であり、iPS細胞の移植の臨床試験は日本国内において初となる。研究チームは今後2年をかけて安全性と治療効果を評価するとしている。

アルツハイマー病[編集]

2017年11月22日、京都大学の井上治久教授らはiPS細胞を活用してアルツハイマー病の患者の細胞を再現し、発症原因とされる物質を減らす3種類の薬の組み合わせを発見し「セル (雑誌)|セル・リポーツ」電子版に掲載された[92]。3種類の薬はパーキンソン病などの薬「ブロモクリプチン」、ぜんそくの薬「クロモリン」、てんかんの薬「トピラマート」の3種の組み合わせが最も効果があり、アルツハイマー病の原因の一つとされるアミロイドベータの蓄積量を30~40%低減させることに成功した[93][94]

筋萎縮性側索硬化症
ボスチニブ
2012年8月、京都大学iPS研究所、筑波大学などが、筋萎縮性側索硬化症(ALS)患者のiPS細胞から治療薬の候補物質を見つけ出すことに成功したと発表した。
  2017年5月24日、京都大学iPS研究所のチームが患者の皮膚から採取して作成したiPS細胞を用いた実験で慢性骨髄性白血病の治療薬である「ボスチニブ」がALSの進行を遅らせることを発見したと発表した。SOD1遺伝子の変異のある家族性ALSにも孤発性ALSどちらにも効果を認めた。同研究は米医学誌「Science Translational Medicine」に掲載された
  2019年3月26日、京都大学iPS研究所のチームが「ボスチニブ」を使った安全性を評価する医師主導の臨床試験(治験)を始めたと発表した。
ロピニロール
2018年10月13日、慶應義塾大学のチームがパーキンソン病の既存薬である「ロピニロール塩酸塩」がALSに効果があることを発表した。家族性ALSの患者から採取した細胞から作ったiPS細胞で、病気の状態を再現。約1230種の薬を試し、パーキンソン病の既存薬の「ロピニロール塩酸塩」で効果を発見した。22タイプの孤発性ALSのうち約7割にあたる16タイプで効果を確認した
  2018年12月、慶応大学のグループは「ロピニロール塩酸塩」に対する治験を開始したと発表。治験を受ける患者はALSを発症して5年以内で、20~80歳の20人。慶応大学病院で「ロピニロール塩酸塩」を少なくとも6カ月間投与して安全性などを確かめる。iPS細胞による治験は京都大学病院が筋肉の「進行性骨化性線維異形成症(FOP)」、慶応大病院の「ペンドレッド症候群」続いて日本国内3例目となる。
脊髄損傷の治療
2014年3月6日慶應大学の中村雅也准らのグループが京都市で開かれた日本再生医療学会で、脊髄損傷の患者に対するiPS細胞の臨床研究を2017年度に始める計画を発表した。
  2018年11月13日、慶応大学の岡野栄之(生理学)と中村雅也(整形外科)らのグループが計画する脊髄損傷の患者にiPS細胞から作成した神経前駆細胞を移植し、機能改善を試みる世界初の臨床研究計画について、同大学の審査委員会は、実施を大筋で認めた。計画では、脊髄を損傷し感覚が完全に麻痺した18歳以上で、損傷から2~4週間経過した患者4人に対し、京都大学iPS細胞研究所に備蓄するiPS細胞から分化させた、神経前駆細胞を1人当たり約200万個作って損傷した部位に移植。他人由来の細胞移植となるため免疫抑制剤も投与し、リハビリも行う。その後1年かけて有効性や安全性を確認する。試験は2019年に実施予定。2019年2月18日、厚生労働省の再生医療等評価部会は慶応大学の臨床研究計画を了承した。
視神経細胞作製
2015年2月10日国立成育医療研究センターなどからなる研究グループが、ヒトのiPS細胞(人工多能性幹細胞)から神経線維(軸索)を有する視神経細胞の作製に世界で初めて成功したと公表し、同時に電子版の英科学誌に論文を掲載した。成功したのは、眼球をつなぐ視神経細胞で、細胞本体から軸索が1〜2cm伸びている特徴を持つ。最初は立体で培養した後に、途中で平面培養に切り替え、約1ヶ月かけて視神経細胞に分化させる手法を確立、その結果作製された視神経細胞が神経としての機能を持つことを電気反応などで確認した。研究グループは、緑内障に伴う視神経の障害、視神経炎などの治療薬開発、視神経が冒される疾患の病態解明などにつながることが期待されるとしている。
心筋細胞
2014年6月、タカラバイオ京都大学iPS細胞研究所発のベンチャー企業「iHeart Japan」から技術移転を受け、iPS細胞を心筋細胞に分化誘導する技術や特許をアジアで独占的に使用できるようになった。同社は製薬会社や大学に心筋細胞を販売し、心疾患の新薬開発へつなげてもらう考えを発表した
iPS細胞から心筋細胞を分化させることはできるが、血管をどのようにそれにはりめぐらせるかが問題だった。
  2014年に京都大学のグループが、ヒトのiPS細胞から血管を含む心筋細胞のシートをつくり、心筋梗塞のモデルのラットへ移植し、心機能の回復ができたと発表した。
  2018年3月9日、大阪大学がiPS細胞から作製した「心筋シート」を重症心不全患者の心臓に移植する世界初の臨床研究計画を、学内の「特定認定再生医療等委員会」が正式に承認し、同日厚生労働省に実施申請したと発表した。2018年5月16日、臨床研究計画が厚生労働省の専門部会で条件付きで了承された。
  2019年10月、岡山大学のグループがiPS細胞から分化させた心筋細胞を用いて虚血性心疾患のモデルを開発した。
血小板細胞
2017年8月7日メガカリオン大塚製薬工場日産化学工業シスメックスシミックホールディングス佐竹化学機械工業川澄化学工業京都製作所等日本国内16社が「iPS細胞」を使い、血小板を量産する技術を世界で初めて確立したと発表。2018年に治験を開始し、2020年の実業化を目指すとしている。
2018年7月13日京都大学iPS細胞研究所の江藤浩之らのチームが、献血と同等の実用品質の「血小板」を大量に作製する方法を開発したと発表。同発表は13日付の米科学誌セル電子版に掲載された。
臓器作製
肝臓
2013年7月横浜市立大学のグループがiPS細胞から直径5ミリ程度のミニ人工肝臓を作り、マウスの体内で機能させることに成功。同年7月4日付のネイチャー電子版に発表した。ヒトiPS細胞からヒトの「臓器」ができたのは初めての成功となる。2015年1月横浜国立大学の福田淳二らのグループが、血管の細胞とiPS細胞を一緒に培養し、血管のような微小な構造を備えた人工肝臓を開発したと発表。2017年5月に横浜市立大などのグループがiPS細胞単独で肝芽の作成に成功したと発表した。2017年12月6日、横浜市立大学とセレラ社の研究グループが直径約0.1ミリ程度の高品質で均質なミニ肝臓を1枚のプレート上に2万個作ることに成功したとアメリカの科学雑誌「セルリポーツ」に発表した。研究チームは、重い肝臓病の赤ちゃんに、今回の方法で培養したミニ肝臓を移植することを目指している。
2019年8月、九州大学ピッツバーグ大学のグループが、iPS細胞から脂肪肝を作ることに成功し、2019年8月7日付のアメリカの科学雑誌セルに掲載された。脂肪肝は有効な治療薬がないため、新薬開発への活用が期待されている
腎臓
2013年10月、熊本大学のグループが、iPS細胞から糸球体と尿細管の両方を伴った3次元の腎臓組織を試験管内で構築することに成功。
2015年10月、京都大学のグループが、iPS細胞からつくった腎臓になる前の細胞をつくり、それを急性腎障害のマウスに移植し、その症状を緩和したと報告する。課題は、排泄される尿をどのように体外へ導くか、とのこと。
膵臓
2011年3月東京大学の宮島篤らのチームが、マウス実験レベルながら、ランゲルハンス島の元になる細胞を培養する方法を開発し、iPS細胞をランゲルハンス島にすることに成功した。このランゲルハンス島をマウスに移植することで、血糖値を低く保つことにも成功した。これらの研究は2011年3月の日本再生医療学会で発表された
iPS細胞から、膵臓のもとになる細胞である膵芽細胞、その後膵臓を構成するいろいろな細胞に分化する。まず、膵芽細胞を安定的に効率よくつくりだす方法が模索されている。
2015年には、膵芽細胞をマウスに移植しその細胞がβ細胞に分化して、血糖値に反応してインスリンを分泌することが確認された。
2016年現在の研究は、インスリンがつくれないタイプの糖尿病をターゲットにしている。いろいろなタイプの糖尿病があるが、このタイプだと、β細胞の移植で、食事のたびにインスリンを打つ必要がなくなると考えられるためだ。体液などは通すことのできる袋に、iPS細胞からつくった膵臓の細胞をつめ、移植をおこなうというような構想はあるが、実際に臨床研究に進むのは2020年ごろを目標にしている。
3Dプリンターを使った臓器作成
肝臓、腎臓、膵臓など、臓器は各種の細胞が立体的な構造をつくっている。その臓器を構成する細胞をある程度の固さのあるゲルでつつみ、それを3Dプリンターのインクとして、立体的に構築していくことで臓器をつくる方法も試みられている。臓器プリンティングつまり「臓器の印刷」も参照。
動物を使った臓器の作製
臓器を欠損している動物で、臓器をつくらせる研究も進んでいる。例えば、膵臓ができないように遺伝子操作したマウスの胚に、ラットのiPS細胞を注入する。その胚を育てると、膵臓をもつマウスが生まれた。そのマウスのもつ膵臓の細胞を調べるとラットのiPS細胞由来の細胞のみからできていた。膵臓ができないマウスの発生のうち、膵臓部分を補うようにラットの細胞が膵臓をつくっていた。つまり、マウスの発生を利用して、ラットの膵臓をつくり出せたことになる。ちなみに、このようにマウスとラットの両方の細胞をもつ動物をマウスとラットのキメラという。
  もう少し大型の動物での研究も進んでいる。例えば、膵臓のできないブタに、別のブタの細胞を注入することで、本来膵臓ができなかったブタに膵臓ができた。しかし、ヒトへの移植を考えたときには、ヒトのiPS細胞をブタなどの胚に注入する必要がある。そうするとブタとヒトの細胞が混ざった動物ができることになるが、「そういう動物を作製すること」は倫理的に許されるのか議論されている。日本では、2014年「ヒトに関するクローン技術等の規制に関する法律」が改正されて、動物とヒトの細胞が混ざった胚を使った研究は認められたが、その胚を胎内に戻すこと、その動物を誕生させることは禁止されている。日本では認められていないが、世界では研究が進んでおり、ヒトの細胞が混ざった動物作製の研究が進んでいる。
  倫理的な問題ももちろんあるが、他に解決すべき問題もいくつかある。ブタはブタにとっては無害だがヒトに対しては有害なウイルスを自身のゲノムの中にいくつかもっており、ブタの胎内で育ったヒトの臓器をヒトへ移植したときに、そのウイルスがヒトへ感染する可能性があることが危惧されている。ゲノム編集といわれる技術が、それを解決する糸口になるといわれている。ゲノム編集とは、ゲノムの遺伝子操作をより簡潔にできる技術で、ブタに感染しているウイルスを無害にできる可能性がある。ブタのゲノムにある複数のウイルスを同時につぶしたブタを作製したと報告されている。
  再生医療は日本がリードをしている技術であるだけに、規制により研究が遅れてしまっていることが危惧される。いずれにしても、動物とヒトの細胞がまざった動物をつくることが許されるのかどうか倫理的な議論がいそがれる。
その他の動向
癌治療2015年4月22日、理化学研究所の古関明彦らと千葉大学病院の研究グループが、iPS細胞から癌を攻撃する免疫細胞であるナチュラルキラーT細胞を作製し、主に舌癌の患者に対する臨床試験を2018年をめどに開始すると発表。
2018年11月15日、京都大学iPS細胞研究所のグループが、iPS細胞から、効果的にがんを抑制できる免疫細胞「キラーT細胞」を作製し、マウスを使った実験でがんの進行を遅らせることに成功したと発表。同成果は11月16日付けの米科学雑誌「セル」に掲載された。
血液疾患
2007年12月、ヤニッシュらのグループにより、ヒトの鎌状赤血球症遺伝子を組み込んだモデルマウスの尾からiPS細胞を樹立した後、相同組換えにより原因遺伝子を野生型へと置き換え、造血幹細胞に分化させた後モデルマウスに移植するという、iPS細胞を利用した新たな遺伝子治療モデルが発表された
脳卒中
2011年、Matthew B. Jensenらのグループにより、ヒトのiPS細胞を、人工的に脳梗塞を起こしたラットに移植することで神経細胞に分化させることに成功した。しかし、梗塞の縮小は見られなかった。その後も研究が進められ、慶應義塾大学により、脊髄損傷に引き続き本格的な臨床研究が始められることになった。まず平成27年(2015年)にラットでの実験を開始し、令和2年(2020年)には人間での臨床治験を始める計画である。
軟骨無形成症
2014年9月18日、京都大iPS細胞研究所の妻木範行らのグループが軟骨無形成症とタナトフォリック骨異形成症について、スタチンが有効とみられることが、iPS細胞を用いた実験で示されたと発表し、2014年9月18日付の英科学誌ネイチャー(電子版)に論文が掲載された
肥大型心筋症
2014年11月12日、慶応大医学部の福田恵一、湯浅慎介らのグループが肥大型心筋症の患者のiPS細胞から心筋細胞を作り、病気を悪化させる体内物質を突き止めたと米心臓協会誌に発表した。既存の薬が状態を改善する可能性があることも分かったとしている
筋ジストロフィー
2014年11月27日、京都大学iPS細胞研究所、京都大学 細胞—物質システム統合拠点、科学技術振興機構の3者はデュシェンヌ型筋ジストロフィーの患者から作製したIPS細胞において、TALENやCRISPRいった遺伝子改変技術を用いて、病気の原因遺伝子であるジストロフィンを修復することに成功したと発表。遺伝子を修復した細胞を移植して筋力を回復させる治療につながる成果で、論文が米科学誌「ステム・セル・リポーツ」電子版に2014年11月27日掲載された。
精神及び行動の障害
IPS細胞で脳神経を再現することによって、双極性障害統合失調症などの精神疾患ADHDなどの発達障害の創薬に役立てられる可能性がある。
精子・卵子
2014年12月24日、英ケンブリッジ大学などのグループが、ヒトのiPS細胞、ES細胞を使って精子や卵子のもとになる「始原生殖細胞」を安定的につくることに成功したと発表し、米科学誌セル電子版に掲載された。マウスでは既に京都大学のチームが作製し、正常な精子や卵子を作ることにも成功している。ヒトの始原生殖細胞を作ったとする報告は既にあったが、形成過程は十分に解明されておらず、ヒトでは安定してつくることが難しかった。ケンブリッジ大学のグループは、ヒトの場合マウスと違って「SOX17」という遺伝子が重要な役割を果たすことを突き止め、安定的に製作することに成功した。将来的に不妊の原因解明にも役立つ可能性があるとしている。
靭帯
2016年4月27日、バイオベンチャー企業の「再生医療iPSGatewayCenter」と慶應義塾大学医学部のグループが、人体由来の多能性幹細胞やiPS細胞を用いて靭帯を再生する共同研究を開始すると発表。
論文捏造事件
2018年1月22日、京都大学iPS細胞研究所でiPS研究論文の捏造や改ざんが見つかった。具体的には、iPS細胞から脳の血管内皮細胞を生成できたという研究成果をまとめた論文の裏づけデータ自体が改竄されており、論文撤回を進めているという。その後、2月13日付けで当該論文の撤回が発表された。








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